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人類健康和疾病的新興參與者——RXFP1

原載自：www.shanyaolaigou.cn[技術(shù)資料頻道] 2025-12-04 瀏覽次數(shù)：36

背景

松弛素家族肽受體 1 （RXFP1）是松弛素2（ RLN2 ）的受體，松弛素2是生殖和心血管生理學(xué)的重要調(diào)節(jié)因子。RXFP1 是一種多結(jié)構(gòu)域 G 蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），其胞外結(jié)構(gòu)域由 LDLa 模塊和富含亮氨酸的重復(fù)序列組成。RXFP1 是人類松弛素 2 激素的受體，在懷孕期間起著重要作用。在這種情況下，它負(fù)責(zé)生理變化，包括增加心輸出量和重塑生殖組織以促進(jìn)分娩。RXFP1 信號(hào)傳導(dǎo)還調(diào)節(jié)男性和女性眾多器官的生理機(jī)能，特別是心臟、肺、肝臟和腎臟。松弛素-2在這些器官中激活RXFP1會(huì)導(dǎo)致多效性細(xì)胞效應(yīng)，包括血管舒張、血管生成、抗炎反應(yīng)和通過(guò)膠原蛋白降解進(jìn)行細(xì)胞外基質(zhì)重塑。因此，RXFP1已成為治療心血管和纖維化疾病的有前途的治療靶點(diǎn)。

圖片1.png

RXFP1的結(jié)構(gòu)與功能

RXFP1 是一種 C 型 LGR 相關(guān) GPCR，含有由多個(gè)細(xì)胞外基序組成的約 400 個(gè)氨基酸的大細(xì)胞外區(qū)域，包括富含亮氨酸的重復(fù)結(jié)構(gòu)域（LRR）和低密度脂蛋白 A 類（LDLa）模塊，它們通過(guò)連接子區(qū)域連接。RXFP1在其 LRR 相關(guān)胞外結(jié)構(gòu)域內(nèi)激活，引發(fā)受體的構(gòu)象變化，然后允許其 7TM 結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞外環(huán)內(nèi)低親和力結(jié)合位點(diǎn)的相互作用和激活，這由其連接子區(qū)域促進(jìn)。受體的連接子區(qū)域在配體結(jié)合時(shí)穩(wěn)定受體構(gòu)象方面起著關(guān)鍵作用，并將殘基定位在連接子區(qū)域和 LDLa 模塊內(nèi)以與 7TM 結(jié)構(gòu)域結(jié)合并激活受體。然后，該作用使 LDLa 模塊能夠充當(dāng)系留激動(dòng)劑，并在配體結(jié)合時(shí)引導(dǎo)受體信號(hào)傳導(dǎo)。位于 RXFP1 C 末端的鉸鏈區(qū)域在受體激活時(shí)也會(huì)發(fā)生構(gòu)象和增加暴露，以誘導(dǎo) G 蛋白（Gαs， GαOB， Gαi3和 Gβγ）活動(dòng)。在肌成纖維細(xì)胞中，這導(dǎo)致 cAMP 短暫升高，但 pERK1/2 增加更持久，nNOS-NO-sGC-cGMP 活性因 RXFP1-ERK1/2 依賴性增加。RXFP1-pERK1/2-nNOS-NO-sGC-cGMP 依賴性途徑的激活或肌成纖維細(xì)胞直接激活 cGMP 然后抑制 SMAD2 和 SMAD3 水平的 TGF-β1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制 TGF-β1 促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞分化和肌成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)的 ECM/膠原蛋白合成和沉積的能力。RXFP1 激活還可以調(diào)節(jié) Notch-1 依賴性信號(hào)傳導(dǎo)，以抑制肌成纖維細(xì)胞中的 TGF-β1/SMAD3 軸。此外，RXFP1-pERK1/2-nNOS-NO-sGC-cGMP依賴性途徑的激活導(dǎo)致ECM降解MMP的表達(dá)和活性增加（當(dāng)TGF-β1活性上調(diào)時(shí)通常受到抑制），以及TIMP的活性降低，這將促進(jìn)MMP誘導(dǎo)的已建立ECM/膠原沉積的分解，并有助于減少纖維化進(jìn)展。

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